肥胖的发病机制目前尚不明确，单纯性肥胖与遗传因素有关，具有明显的遗传背景。父母肥胖则子女发生肥胖的风险增高5-8倍，少数家族性肥大与肥胖相关基因突变有关。
此外，环境因素在单纯性肥胖发病中发挥重大作用，能量摄入和能量消耗的失衡导致肥胖的发生率日益升高。肠道菌群紊乱也是肥胖发病的主要机制，在肠道菌群中存在着有益菌和有害菌。有益菌减少、有害菌增多则会促进肥胖的发生。
内分泌紊乱如胰岛素、性激素和糖皮质激素的平衡失调，也是肥胖发病的重要因素。