副作用又称副反应，氟西汀在治疗抑郁早期，副反应的强度和频率比较高，随着治疗的进展，往往副反应患者能够接受，常见副反应有以下：
1、全身性：像过敏、寒战、5-羟色胺综合征、光敏反应、非常罕见的红斑，患者也可能出现中毒性坏死性皮肤松解症。
2、消化系统：出现胃肠道功能紊乱，腹泻、恶心、呕吐、消化不良、吞咽困难、口干，肝功能检测异常。
3、神经系统：出现头晕、头痛、睡眠障碍、失眠、困倦、疲乏、欣快、短暂性的动作异常、痉挛发作、精神运动性不安、静坐不能，还有5-羟色胺综合征。
4、精神方面：出现幻觉、躁狂反应、意识错乱、激越、焦虑、注意力、思考力的下降、惊恐发作、自杀的观念和行为，这些症状可能是潜在抑郁疾病造成，在氟西汀治疗早期时停止治疗以后，报道称有患者出现自杀观念和自杀行为。
5、泌尿系统：出现尿潴留、尿频。
6、生殖系统：出现性功能障碍、阴茎异常勃起、泌乳。
7、其他方面：像脱发、视觉异常、出汗、血管舒张，关节疼痛、出血，还有一过性的低钠血症，这种副反应在停药以后症状就会消失。
8、呼吸系统：出现咽炎以及呼吸困难，治疗后可能出现撤药症状，停药以后感觉有障碍，出现睡眠障碍、乏力、激越、焦虑、恶心、呕吐、震颤、头晕、头痛。
要注意，氟西汀容易引发抽搐发作，氟西汀应该避免应用于不稳定的抽搐发作癫痫患者，躁狂发作时此种抗抑郁药慎用，一旦发现躁狂应该立即停药，肝功能损害、心脏疾病、急性心脏疾病患者服用这类药，临床经验有限，可能会导致体重减轻。总之氟西汀属于新型的抗抑郁药，相对于传统的抗抑郁药副反应比较小。